정제 안정성 향상을 위한 수분 관리

March 25, 2019

수분 관리는 의약품 생산 공정에서 제일 어려운 일 중의 하나이다. 일부 약효 성분은 특히 수분에 민감하다. 수분은 다른 여러 제조 환경 조건과 더불어 의약품 안정성에 큰 영향을 미친다. 수분을 적절히 관리하기 위해서는 제조 공정 조건, 제조 현장의 환경 조건 그리고 제품의 포장에 이르기까지 모든 요소를 고려해야 한다.

의약품에 수분 침투를 차단하기 위해 가장 일반적으로 사용하는 방법은 수분 투과도가 낮은 재질로 1차 포장하고 수분을 흡수하는 방습제를 함께 넣어 최종 포장하는 방법이다. 이렇게 포장 방식으로도 공기와 빛 그리고 수분을 물리적으로 차단하는 효과를 얻을 수 있다. 그러나 이러한 방식은 주성분 (API) 이 여러 환경 조건에 얼마나 민감한가, 그리고 제품의 유효 기간이 얼마인가에 따라 그 유용성이 달라진다. 그리고, 지나치게 포장이 복잡할 경우 원가가 많이 올라가기도 한다.

그러나 제제 개발단계에서 적절한 첨가제를 사용하여 수분 관리를 할 수 있는 방안을 마련한다면 원가 인상 요인을 최소화하면서 안정성이 좋은 제품을 생산할 수 있다 ?.

해로운 수분과 괜찮은 수분 구분하기

제제 연구원 대다수는 모든 수분이 항상 ‘수분으로 인한 API 분해 현상’을 초래하는 원인이라고 믿는다. 그래서 전체 수분 함량 (Loss on Drying-LOD) 을 수분에 민감한 제품의 안정성 평가에 기준으로 사용한다. 그러나 의약품 내 전체 수분함량은 결합수 (화학적으로 결합한 물 분자, 수소 결합으로 결합한 수분, 무정형 구조에 갇힌 물 분자 등) 과 자유수 둘 다 포함한다.

수분에 민감한 성분을 분해하여 안정성 문제를 일으키는 것은 자유수뿐이다. 결합수와 달리 이동이 자유로운 자유수는 다른 물질과 화학반응을 일으킬 수 있다. 그래서 수분에 민감한 성분의 안정성을 평가하려면 자유수 함량과 수분의 활성도를 평가하는 것이 전체 수분 함량을 평가하는 것보다 훨씬 유의미하다.

수분 관리 – 나정에서 코팅까지

원가 부담이 큰 포장 방식으로 수분을 차단하는 것보다, 제제 개선을 통해 수분을 관리할 경우 안정성을 월등히 향상시킬 수 있다.

수분 활성도가 낮은 첨가제를 사용하여 정제 안정성 향상

부분 전호화전분인 스타치1500® 은 총 수분 함량(LOD)은 비교적 높지만, 함유된 수분의 활성도가 아주 낮아 수분에 민감한 성분을 함유한 제품에 적용하면 안정성 향상에 큰 도움을 받을 수 있다. 이는 스타치1500®이 타정 후 정제 안에 존재하는 수분과 수소결합하거나, 수분을 스타치1500®의 무정형 구조내 트랩핑하여 수분청소효과 (moisture scavenging property)를 나타내기 때문이다. 스타치1500®은 완성된 제제 내에 남아있는 수분의 활성도를 낮추어 수분이 API와 반응하는 것을 지연시키고, 다른 첨가제로 인해 생긴 안정성 저해 요소를 제거하거나 감소시키는 역할을 한다.

수분 차단막으로써 필름 코팅의 역할

수분 침투를 최소화하는 수분 차단벽을 만들어 안정성을 향상 시킬 수 있는 필름 코팅제 개발

나정과 코팅 정 위약에 on-tablet dynamic vapour sorption (DVS) 모델을 이용하여 필름 코팅층의 수분 차단 효과에 관한 연구가 최근에 진행되었다. 연구 결과, 나정이 가장 수분을 빨리 흡수하였고, 모든 필름 코팅 정은 이보다 훨씬 낮은 WVTR (water vapor transmission rate)을 나타내었다. 실험 결과 중 가장 주목할 부분은 PVA (polyvinyl alcohol) 를 필름 형성 폴리머로 사용한 제품이 오랫동안 정제 코팅에 사용되어온 HPMC 코팅보다 탁월한 방습기능을 보여준다는 사실이다.

의약품 복용 기간 중 수분 침투 방지 – 케이스 스터디

수분을 얼마나 빨리, 그리고 어느 정도까지 흡수하느냐 하는 것은 방습 코팅의 성능을 평가하는 확실한 지표이다. 칼라콘에서는 아목시실린/클라불란산 정제에서 방습 코팅층의 역할에 관한 연구를 발표하였다

이 연구는 정제의 1차 포장을 제거한 후 예상 복용 기간 10일 동안 나정과 HPMC 코팅 정, 그리고 오파드라이 amb II (PVA) 코팅 정 각각을 하루 단위로 비교 평가하였다.

열흘 경과 후, 나정과 HPMC 코팅 정에는 클라불란산이 전혀 남아있지 않았으나, PVA 베이스인 오파드라이 amb II로 코팅한 제품은 아목시실린과 클라불란산 모두 포장 없이도 함량이 합격 범위 내로 유지되었다. 이러한 실험을 통해 오파드라이 amb II 코팅층이 수분에 아주 민감한 성분을 함유한 정제를 포장하지 않은 상태에서도 충분히 보호하고 있음을 확인하였다.

이 연구는 또 HPMC와 오파드라이 amb II로 각각 코팅한 제품을 수분 차단 효과가 다른 두 종류의 블리스터(알루-알루 및 아클라) 포장하여 가속 안정성 시험을 진행하였다. 6개월 경과후 오파드라이 amb II 코팅 제품은 두 가지 블리스터 포장 제품 모두에서 함량 시험 결과 합격이었다.

안정성 문제 해결

수분에 민감한 의약품이 점점 많이 발매되면서, 제품의 안정성과 약효를 확실하게 유지하는 방법을 확립하는 일이 더욱 어려워지고 있다. 이를 위해 현재 개발 중인 제품이 수분에 얼마나 민감한지를 확인하는 것이 안정성 확보할 방법을 결정하는 첫걸음이다.

그 다음은 안정성 확보에 도움이 될 첨가제와 코팅제를 선택하는 것이 중요하다. 수분 청소 작용을 하는 스타치1500®과 코팅제로 오파드라이 amb II 를 조합하여 사용한다면 수분에 민감한 제품의 안정성을 큰 비용을 들이지 않고도 확보할 수 있게 될 것이다.