医薬品製剤に含まれるニトロソアミン:現在の規制の状況

2023年5月11日

医薬品製剤に含まれるニトロソアミンについては、製薬業界と規制当局の双方に懸念が広がっています。この不純物の含量が許容レベルを超えると患者さんの健康に重大なリスクをもたらすため、問題を理解して適切に対応することが極めて重要となります。

ニトロソアミンについての背景

ニトロソアミンは、様々な工業プロセス中に副産物として生成される有機化合物です。それらは、一部の医薬品をはじめとする複数の一般消費者向け製品中にも含まれることが分かっています。医薬品中のニトロソアミンについては、その潜在的な発がん性が問題となっています。

数年前から、ニトロソアミン不純物に関連した医薬品リコールの事例が数件発生し、その不純物のコントロールとモニタリング改善の必要性が強調されています。医薬品中にニトロソアミンが含まれる原因として、以下の可能性があります。

原材料のコンタミネーション
製造工程中での生成
保管・輸送中での原料の分解

製剤中のニトロソアミンの潜在的なリスクは、主にその発がん性です。ニトロソアミンへの曝露と様々なタイプのガンを発症するリスクの増加を関連付けた研究は、医薬品中のニトロソアミン不純物コントロールの重要性を示しています。さらに、ニトロソアミン不純物のその他の毒性の可能性においても、慎重なモニタリングとコントロールが強調されます。

規制の動向

安全性と有効性を確実にするために、いくつかの規制当局は医薬品中のニトロソアミン不純物のコントロールに関するガイドラインや基準を作成しています。下記の規制当局などが含まれます。

米国食品医薬品局（FDA）
欧州医薬品庁(EMA)
カナダ保健省、日本の医薬品医療機器総合機構(PMDA)など

ニトロソアミン不純物のコントロールについての主要なガイドラインの一つ、International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) M7では、医薬品製剤中のDNA反応性(変異原性)不純物の評価と管理について説明しています。そして、ICH Q3Dガイドラインでは、製剤中の元素不純物のコントロールにフォーカスしています。

規制当局はさらに、製薬業界へのガイダンスを発行して複雑なニトロソアミンのリスク評価、コントロール、そして報告の方法を示唆しています。例えば、FDA発行のControl of Nitrosamine Impurities in Human Drugs: Guidance for Industry （医薬品中のニトロソアミン不純物のコントロール：医薬品業界向けのガイダンス）では、医薬品中のニトロソアミンのリスクを特定して軽減するための包括的なフレームワークが示されています。

医薬品中のニトロソアミンのリスクを軽減するためのステップ

医薬品中のニトロソアミン不純物を効果的にコントロールして、リスクの可能性を最小限に抑えるためには、系統的に取り組む必要があります。以下の3つのステップが、医薬品中のニトロソアミンのリスクに対応するガイダンスです。

1. リスク評価を実施する

ニトロソアミン発生の可能性がある原因を特定する：製造プロセスを評価し、ニトロソアミンのコンタミネーションや生成の可能性がある過程を特定します。
製造プロセスの評価を行う：既存のコントロール方法の有効性を評価します。そして、ニトロソアミン発生のリスクを軽減するために、追加の対策が必要か判断します。

2. コントロール方法とベストプラクティスを設定する

原料の選択・試験：原料を慎重に選択します。そして、試験を実施し、適切な品質基準に適合してニトロソアミンが混入していないことを確認する。
製造プロセスの最適化とバリデーション：ニトロソアミンの生成を最小限にするために製造工程を最適化し、これらの対策の有効性を検証します。

3. モニタリングして報告する

ニトロソアミン検出法：医薬品中のニトロソアミン不純物を検出および定量が可能な、高感度で信頼性の高い分析方法を設定する。
文書化と記録の管理：リスク評価、コントロール対策、および試験結果の徹底的な文書化を維持し、規制要件のコンプライアンスを実証すること。

規制当局の調査および監査への準備について

ニトロソアミン規制のコンプライアンスを確実にすることは、規制当局の信頼を維持し、深刻な損害を回避するために不可欠です。規制当局の調査や監査への準備についてのアドバイスをご紹介します。

規制当局のガイダンスと要件を理解する：ニトロソアミン不純物のコントロールについて、規制当局の医薬品や関連するガイダンスを継続的に習熟しておく。
安定した品質システムと文書管理によってコンプライアンスを確保する：効果的な品質システムを実施、維持することで、医薬品中のニトロソアミンのリスクをコントロールできることを証明する。
調査や監査が成功するためのヒント：率直に、協力的に質問に答える。そして、調査や監査プロセス中に追加情報を提供する準備ができていること。

適切なサプライヤーと協力して、規制コンプライアンスと賦形剤を選択

複雑なニトロソアミンの規制に対応してコンプライアンスを確保するためには、多くの経験と情報を持つサプライヤーとの協力が大切です。適切なサプライヤーは、有益なアドバイスとガイダンスを提供します。適切なサプライヤーと連携することによって、規制状況について専門的なガイダンスやリソースを利用できます。

規制コンプライアンスに関するサポートは、カラコンにご相談ください。

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